5 mythes sur le cholestérol LDL

Introduction

Aujourd’hui, le rôle causal du cholestérol LDL (LDL-C) dans les maladies cardiovasculaires fait l’objet d’un consensus au sein de la communauté scientifique, tant il a été démontré par une fusion de preuves, provenant de multiples lignes d’enquête.

Cependant, certaines personnes remettent en question la causalité du LDL dans les maladies cardiovasculaires et/ou les interventions visant à diminuer le cholestérol LDL. La rhétorique tourne souvent autour de théories du complot impliquant les statines, le gouvernement et Big Pharma. Bien sûr, ce discours attire tout une partie de la population à tendance contestataire et va parfois jusqu’à créer de la méfiance chez certaines personnes dans le traitement médical hypocholestérolémiant prescrit par leur médecin. 

Il y a une série de théories et de récits que j’ai pu entendre sur le sujet, alors passons les plus courants en revue.

Les revendications

“Le cholestérol LDL est nécessaire pour la membrane cellulaire et la synthèse d’hormones stéroïdiennes ! » 

Cette revendication signifie que comme le cholestérol est nécessaire pour certaines fonctions vitales, le diminuer pourrait engendrer des problèmes de santé tels qu’une chute du taux d’hormones stéroïdiennes. 

Le cholestérol est un régulateur vital de la fluidité de la membrane cellulaire et un précurseur d’hormones stéroïdiennes, c’est un fait. Cependant, il est nécessaire de distinguer le cholestérol transporté par les particules LDL, du cholestérol qui est synthétisé par les cellules. Les cellules synthétisent le cholestérol dont elles ont besoin et ne sont pas dépendantes du cholestérol transporté par les particules de LDL (1).

Ces considérations expliquent pourquoi les thérapies agressives de diminution de cholestérol LDL menant à des taux extrêmement bas (<15 mg/dL) ne diminuent pas les niveaux de cortisol, d’œstradiol ou de testostérone (2).

Donc non, obtenir un taux de LDL-C élevé ne risque pas d’augmenter vos niveaux de testostérone, votre libido ou vos gains musculaires.

“Le problème n’est pas le LDL, c’est le LDL oxydé !”

Cette affirmation suggère qu’avoir un taux de LDL-C élevé n’est pas un problème, s’il n’est pas oxydé. Son oxydation serait liée à des niveaux de stress oxydatif élevés, les explications proposées impliquent souvent des apports élevés en acides gras polyinsaturés et de faibles apports en antioxydants.

Je ne vais pas rentrer en détail dans les mécanismes menant à l’athérosclérose (formation de plaque sur la paroi des artères) aujourd’hui. Mais en bref, c’est la rétention des particules de LDL dans l’espace sous-endothélial qui provoque leur oxydation et enclenche la cascade de processus menant à l’athérosclérose. 

Cependant, le LDL oxydé en lui-même est un mauvais prédicteur de risque car il y a toujours un certain pourcentage de LDL qui est oxydé dans le sang et celui-ci est également éliminé assez rapidement. Il est également intéressant de noter que les interventions de statines peuvent augmenter le LDL oxydé, car il est libéré de la plaque d’athérome, mais diminuent le risque de maladies cardiovasculaires.

Il serait légitime de vous demander pourquoi ne pas tenter de réduire le stress oxydatif et le nombre de particules LDL, afin de réduire aussi bien la rétention des particules dans l’espace sous endothélial que leur oxydation. Et bien, les antioxydants ont été testé depuis des décennies et n’ont montré aucun avantage sur la diminution du risque de maladies cardiovasculaires dans les études randomisées contrôlées (3). De même, les études de randomisation mendélienne ont montré que les prédisposition génétiques à des niveaux plus élevés d’antioxydants circulants (vitamins E et C, rétinol, β-carotène, et lycopène) n’étaient pas associées à une diminution du risque de maladies cardiovasculaires (4).

La cible actuelle de thérapie se focalise donc à diminuer le nombre de particules LDL afin de diminuer leur rétention dans l’espace sous-endothélial. Il n’y a actuellement aucune preuve que diminuer le LDL oxydé, indépendamment du nombre de particules, présente un quelconque avantage.

“Un taux de LDL-C élevé n’est problématique qu’en présence de tabagisme, d’obésité, de sédentarité, etc.” 

Soyons clairs, ces facteurs n’invalident pas qu’une relation causale entre le LDL et les maladies cardiovasculaires existe, leur rôle est simplement de changer la magnitude de l’effet. Par exemple, une personne avec un LDL élevé et avec un mode de vie globalement sain sera moins à risque qu’une personne avec un LDL élevé souffrant d’obésité, qui fume etc.

Pour illustrer ces propos, nous disposons de données d’observation ayant évalué la relation entre les taux de cholestérol LDL et la progression de l’athérosclérose chez des sujets ne présentant pas d’autres facteurs de risque ( tabagisme, tension artérielle, glycémie, CRP et hémoglobine glyquée élevée, HDL-C faible). Le LDL-C était indépendamment associé à la présence et à l’étendue de l’athérosclérose malgré l’absence d’autres facteurs de risque.

Tiré de (5). Relation entre les niveaux de LDL-C et l’athérosclérose.

Sans même entrer dans les études d’intervention de statines ou autres classes de médicaments, des résultats cohérents sont constatés dans les études de randomisation mendélienne. Comme l’exposition est génétiquement médiée et que les gènes sont distribués au hasard dans la population, les comportements “sains” et “malsains” ont plus de chance d’être répartis entre les exposés et non exposés que dans les études épidémiologiques traditionnelles. Les résultats sont donc moins vulnérables aux facteurs de confusion résiduels, une fois ajustement effectué.

Dans le cas du LDL-C, différents polymorphismes génétiques influencent son taux dans une ampleur différente et via différentes voies métaboliques. Brian Ference et ses collaborateurs ont examiné l’impact de ces variantes génétiques sur le risque de maladies coronariennes (6). Ils ont effectué une analyse très raffinée en standardisant toutes les variantes génétiques à une réduction de 10 mg/dL du taux de LDL-C et ont observé une réduction du risque quasi identique entre les polymorphismes génétiques (environ 15-20 % de diminution du risque par 10 mg/dL de réduction du LDL-C).

« Le ratio cholestérol LDL/HDL est un meilleur prédicteur de risque que le cholestérol LDL »

J’ai déjà abordé ce sujet dans ce post. En bref, le HDL-C peut faire partie d’une évaluation globale du risque, car un faible taux de HDL-C peut représenter des cas de résistance à l’insuline, d’excès de graisse viscérale, etc. Cependant, le HDL-C n’a probablement aucun rôle protecteur indépendant dans les maladies cardiovasculaires, comme le suggèrent les études d’intervention visant à l’augmenter et les études de randomisation mendélienne.

“Un taux de cholestérol LDL est un signe de carence en vitamine D, en fer, de perméabilité intestinale, etc.« 

Il est extrêmement courant (spécialement dans le milieu de la médecine fonctionnelle) de tenter de complexifier un problème en tentant d’inclure une série de facteurs n’ayant montré aucune efficacité dans les études d’intervention via une démonstration incroyable de gymnastique mentale afin de paraître “holistique”. Comme l’on peut s’y attendre, tout ce raisonnement est basé sur des spéculations mécaniste. Mais si ces spéculations étaient vraies, pourquoi aucune d’entre elles ne se concrétise par des résultats en étude d’intervention ? 

Nous devons baser des recommandations de santé sur des résultats solides sur les êtres humains, et non sur de la gymnastique mentale basée sur des spéculations mécanistes.

Dernière considération

Après tout, quelle que soit l’hypothèse proposée, cela ne change pas le fait que diminuer le LDL-C diminue le risque de maladies cardiovasculaire, peu importe les moyens utilisés. 

Nous pouvons jeter un oeil à la déclaration de consensus de la Société Européenne d’Athérosclérose, montrant une relation linéaire entre les niveaux de LDL-C et le risque de maladies cardiovasculaires aussi bien dans les études prospectives de cohorte que dans les études d’intervention ou de randomisation mendélienne (7).

Nous voyons une magnitude d’effet plus importante dans les études de randomisation mendélienne par rapport aux autres sources d’enquête, simplement car elles impliquent une durée de suivi plus importante. Cela nous montre que le risque est lié à une exposition cumulée au cholestérol LDL à travers le temps.

Tiré de (7). Diminution du risque de maladies cardiovasculaires par unité de diminution du LDL-C dans les études randomisées contrôlées, les études prospectives de cohortes et les études de randomisation mendélienne

Nous pouvons aussi examiner la méta-régression de SIlverman et al. (8), nous pouvons constater une diminution du risque de maladies cardiovasculaires proportionnelle à la diminution du LDL-C et ce, peu importe l’intervention utilisée (i.e., différents médicaments agissant via différentes voies métaboliques, alimentation, intervention chirurgicale).

Tiré de (8). Relation entre la diminution du cholestérol LDL et le risque relatif de d’événements cardiovasculaires majeurs dans différentes classes d’intervention.

En fin de compte, nous pouvons conclure qu’obtenir un faible taux de LDL-C semble une bonne idée pour diminuer le risque de maladies cardiovasculaires. Une hypothèse alternative pourrait être que les extraterrestres veulent nous faire croire en une relation causale inexistante en nous montrant des études issues de différentes sources d’enquête convergeant vers la même conclusion malgré une diminution du LDL-C via différents mécanismes et voies métaboliques.

Bottom line

Tous les récits propagés ont peu de poids contre la totalité des preuves impliquant le LDL-C dans les maladies cardiovasculaires. Le LDL-C est un facteur causal indépendant de maladies cardiovasculaires.

Application pratique

Obtenez un faible taux de LDL-C afin de diminuer votre risque de maladies cardiovasculaires. 

Je suis très favorable à recommander des changements dans le mode de vie pour atteindre un taux adéquat de LDL-C, mais certaines personnes bénéficieront d’une amplitude de baisse du LDL-C qui n’est tout simplement pas possible avec le mode de vie seul. Dans ces conditions, le traitement médicamenteux additionné de changements dans le mode de vie est une solution idéale. 

Il est donc important d’être à l’écoute de votre médecin qui pourra vous indiquer les seuils de LDL-C à ne pas dépasser et les interventions nécessaires en fonction de votre âge et de la présence d’autres facteurs de risque.

Les changements alimentaires permettant la diminution du taux de LDL-C pourront être examinés dans un prochain article.

Références

(1) Laufs, U., Dent, R., Kostenuik, P. J., Toth, P. P., Catapano, A. L., & Chapman, M. J. (2018). Why is hypercholesterolaemia so prevalent? A view from evolutionary medicine. European Heart Journal, 40(33), 2825–2830.

(2) Blom, D. J., Djedjos, C. S., Monsalvo, M. L., Bridges, I., Wasserman, S. M., Scott, R., & Roth, E. (2015). Effects of Evolocumab on Vitamin E and Steroid Hormone Levels: Results From the 52-Week, Phase 3, Double-Blind, Randomized, Placebo-Controlled DESCARTES Study. Circulation Research, 117(8), 731–741.

(3) Stanner, S. A., Hughes, J., Kelly, C. N. M., & Buttriss, J. (2004). A review of the epidemiological evidence for the “antioxidant hypothesis.” Public Health Nutrition, 7(3), 407–422.

(4) Luo Jiao, le Cessie Saskia, van Heemst Diana, & Noordam Raymond. (2021). Diet-Derived Circulating Antioxidants and Risk of Coronary Heart Disease. Journal of the American College of Cardiology, 77(1), 45–54.

(5) Fernández-Friera, L., Fuster, V., López-Melgar, B., Oliva, B., García-Ruiz, J. M., Mendiguren, J., Bueno, H., Pocock, S., Ibáñez, B., Fernández-Ortiz, A., & Sanz, J. (2017). Normal LDL-Cholesterol Levels Are Associated With Subclinical Atherosclerosis in the Absence of Risk Factors. Journal of the American College of Cardiology, 70(24), 2979–2991.

(6) Ference, B. A., Majeed, F., Penumetcha, R., Flack, J. M., & Brook, R. D. (2015). Effect of naturally random allocation to lower low-density lipoprotein cholesterol on the risk of coronary heart disease mediated by polymorphisms in NPC1L1, HMGCR, or both: a 2 × 2 factorial Mendelian randomization study. Journal of the American College of Cardiology, 65(15), 1552–1561.

(7) Ference, B. A., Ginsberg, H. N., Graham, I., Ray, K. K., Packard, C. J., Bruckert, E., Hegele, R. A., Krauss, R. M., Raal, F. J., Schunkert, H., Watts, G. F., Borén, J., Fazio, S., Horton, J. D., Masana, L., Nicholls, S. J., Nordestgaard, B. G., van de Sluis, B., Taskinen, M.-R., … Catapano, A. L. (2017). Low-density lipoproteins cause atherosclerotic cardiovascular disease. 1. Evidence from genetic, epidemiologic, and clinical studies. A consensus statement from the European Atherosclerosis Society Consensus Panel. European Heart Journal, 38(32), 2459–2472.

(8) Silverman, M. G., Ference, B. A., Im, K., Wiviott, S. D., Giugliano, R. P., Grundy, S. M., Braunwald, E., & Sabatine, M. S. (2016). Association Between Lowering LDL-C and Cardiovascular Risk Reduction Among Different Therapeutic Interventions: A Systematic Review and Meta-analysis. JAMA: The Journal of the American Medical Association, 316(12), 1289–1297.